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阿斯利康生物类呼吸药Fasenra治疗COPD首个III期临床失败

2018-05-21

阿斯利康近日公布了生物类呼吸药Fasenra(benralizumab)治疗中度至非常重度慢性阻塞性肺病(COPD)的III期临床研究GALATHEA的顶线数据。结果显示,该研究未能达到使COPD病情加重实现统计学意义显著降低的主要终点。COPD病情加重会显著损害患者生活质量,并与疾病进展、肺功能加速下降、肺动脉高压、住院率和死亡率增加有关;在临床管理中,改善肺功能、减少恶化以及管理日常症状如呼吸困难非常重要。该项研究中,Fasenra的安全性和耐受性与以往研究中一致。目前,阿斯利康正对数据进行全面评估,相关结果将在即将召开的医学会议上公布。

这是Fasenra治疗COPD III期临床项目VOYAGER 的首批数据。该项目包括2个III期研究,入组近4000例患者,是迄今开展的最大规模COPD生物制剂开发项目。除了GALATHEA外,阿斯利康正开展另一个III期研究TERRANOVA,二者均为随机、双盲、56周安慰剂对照、多中心研究,在横跨一系列基线嗜酸性粒细胞水平且存在既往病情加重史的中度至非常重度COPD患者中开展,评估Fasenra作为双联或三联疗法的一种附加疗法,与安慰剂进行比较。

目前,阿斯利康正等待TERRANOVA的结果,届时将对这2个研究进行全面完整评估,以确定Fasenra治疗COPD的下一步开发策略。

COPD是一种渐进性肺部疾病,据估计,该病影响全球约3.84亿人,预计到2020将成为第三大致死因素。初次诊断时,约1/3为严重或非常严重的COPD类型。另外,约有30-40%的中度至重度COPD患者即便接受三联吸入疗法(ICS/LAMA/LABA)病情仍不受控制并继续恶化。

Fasenra是一种单克隆抗体药物,靶向结合嗜酸性粒细胞上的白细胞介素5受体的α亚基(IL-5Rα),并独特地招募自然杀死细胞诱导细胞凋亡从而快速耗竭嗜酸性粒细胞,后者是一种白细胞,这是机体免疫系统正常组成的一部分,其水平升高可引发气道炎症和气道高反应性,导致哮喘和COPD症状加重,肺功能下降,急性加重风险升高。

Fasenra是阿斯利康开发的首个呼吸学生物制剂,也是唯一一款在给药24h内能提供直接、快速、嗜酸性粒细胞几乎完全耗尽的呼吸学生物疗法。截至目前,该药已获美国、欧盟、日本及其他几个国家和地区批准用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘。

IL-15抑制剂治疗COPD:GSK稳操胜券?未必!

Fasenra也是继葛兰素史克(GSK)Nucala和梯瓦Cinqaero之后上市的第三款IL-5抑制剂类抗炎药,3种药物均已获批治疗重度嗜酸性粒细胞哮喘。后2者靶向IL-5,其中Nucla每月皮下注射一次,Cinqaero每月静脉输注一次,这2种药物通过抑制IL-5对嗜酸性粒细胞表面受体的结合作用,可降低血液、组织、痰液中嗜酸性粒细胞水平。而Fasenra每2个月(8周)皮下注射一次,靶向结合嗜酸性粒细胞表面的IL-5R直接耗竭嗜酸性粒细胞。

阿斯利康认为,Fasenra在疗效、起效速度、给药便利性、减少口服类固醇使用方面的综合优势,将为重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者群体提供一种与众不同的治疗选择。之前,阿斯利康CEO预测Fasenra的年销售额峰值将达到20亿美元,投行Jefferies分析师给出的数字为15亿美元,但这取决于Fasenra是否能成功开发COPD适应症。

而在这方面,GSK已先行一步,去年9月GSK便向FDA提交了Nucala治疗COPD的NDA,但这也并不意味着稳操胜券,因为其NDA是建立在严重依赖生物标志物的不稳定数据上。去年报告的III期研究METREX中,Nucala达到了降低中度至重度COPD急性加重风险的目标,与安慰剂相比降低18%,勉强达到统计学显著差异,但第2个III期研究METREO中却未能达到这一目标。GSK表示,针对这2项研究的荟萃分析表明Nucala对具有较高嗜酸性粒细胞水平的COPD患者可能最有效,这意味着在治疗方面可能需要甄选出最有可能对Nucala治疗有反应的患者。

此次研究失利也并非Fasenra治疗COPD的首次受挫。早在2014年的一项IIa期研究中,该药不仅没能降低重度COPD患者急性加重率,还观察到了更高的治疗突发不良事件发生率。当时阿斯利康高管坚信更好的试验设计和患者遴选能在COPD这一疾病领域带来胜利,而事实证明仍难以捉摸。GALATHEA研究中没有出现新的安全性或耐受性问题,这也许是此次公告中唯一的好消息。TERRANOVA研究结果的成败对于COPD开发至关重要。

阿斯利康耕耘呼吸领域已有40年历史,这也是公司主要治疗领域之一,仅2017年全球有超过1700万人接受了其多样化组合产品的治疗。近年来,受专利悬崖及定价压力影响,阿斯利康业绩持续下滑,而Fasenra正是公司希望能恢复其呼吸专营权增长的3大生物制品之一。然而, IL-13抑制剂tralokinumab治疗哮喘在3个III期临床研究遭遇失败,已被阿斯利康放弃。另一个是靶向胸腺基质淋巴生成素的抗体tezepelumab,由阿斯利康与安进合作开发,目前治疗重度哮喘处于III期临床开发。